28.05 2021
g. 10:00
Podcast

Ep.19 Kongres ACC 2/2

Nowości z Kongresu ACC 15-17.05.2021- część II. 

Dziś nadszedł czas na podsumowanie ubiegłotygodniowego kongresu ACC i kolejna porcja prezentacji ważnych badań klinicznych. Dziś przedstawię nieco szerszy kontekst kliniczny najważniejszych doniesień naukowych ostatnich dni. Creme de la creme badań klinicznych- proste i zrozumiałe dla klinicysty pytanie, znakomicie dobrana grupa kliniczna, odpowiedni, dla uzyskania konkluzywnej odpowiedzi, czas obserwacji oraz, co najważniejsze, randomizacją do dwóch grup różniących się jedynie klarowną interwencją. Ani badacze, ani pacjenci nie mieli szansy dowiedzieć się przed połową maja, jakie są wyniki, i kto był zakwalifikowany do interwencji, a kto do placebo.

ADAPTABLE

Kwas acetylosalicylowy (ASA) jedna z powszechnie znanych firm wprowadziła na rynek w 1899 roku, choć w formie roślinnej znana była już 4.000 lat temu przez Sumerów- najstarszą znaną cywilizację, jak Państwo pamiętacie ze szkoły podstawowej, zasiedlającą Mezopotamię. Przez wiele lat jedynym wskazaniem były dolegliwości bólowe, „reumatyzm” i gorączka.

Trudno dziś uwierzyć, ale zgodnie z ówczesną wiedzą, w latach 50-tych opakowaniom ASA towarzyszyła informacja, aby jej nie przyjmować przez pacjentów z chorobami układu krążenia. Dziś jest absolutnie odwrotnie. Miliony osób przyjmują ją codziennie mając nadzieję na uwolnienie od chorób cywilizacyjnych- zawału serca, udaru mózgu, i innych schorzeń naczyniowych. Ta wiara w skuteczność ASA jest tak duża, że dziś w poradni częściej odstawiam ASA niż ją inicjuję. Nie ma bowiem żadnego powodu, aby osoby zdrowe z umiarkowanie tylko podwyższonym ryzykiem naczyniowym przyjmowały ten lek, mający jednak groźne powikłania, m.in jest najczęstszą przyczyną krwawień z górnej części przewodu pokarmowego, o czym poniżej. A dla prawdziwie chorych- np. z ostrym zawałem serca, działa niemal tak skutecznie jak dożylnie podana streptokinaza (ISIS-2).

Pytanie, które zadali sobie autorzy badania nurtuje nas od wielu lat- czy niska dawka ASA jest wystarczająco skuteczna w chorobach naczyniowych- czy też może należy tą dawkę zwiększyć, w oczekiwaniu na lepszy efekt zapobiegania powikłaniom naczyniowym. Ponieważ miejscem badania była USA to definicja niskiej dawki wskazywała na 81 mg, a wyższej- na 325 mg.

Pomimo bardzo dużej liczby badanych pacjentów- ponad 15 tyś- oraz ponad-dwuletniej obserwacji nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami. Dr Jones podsumował badania wskazując na zasadność stosowania niższej dawki leku. Innymi słowy- nie ma uzasadnienia, aby dawkę ASA zwiększać. Pacjenci, którzy przyjmowali dawkę wyższą częściej przechodzili na niższą, niż działo się odwrotnie, 42% vs 7%, co potwierdza lepszą tolerancję dawki niższej.

Jednym z niezwykle interesujących aspektów tego badania jest innowacyjny protokół z wykorzystaniem: 1. internetowego formularza zgłaszania pacjentów z formularzem zgody, 2. automatycznej randomizacji, 3. pozyskiwaniem rokowniczych danych z bazy MEDICARE lub wizyt wirtualnych oraz kontaktów telefonicznych. Zdecydowanie przyspieszyło to rekrutacje i obniżyło koszty badania. Autorom udało się także zbudować społeczność, która w odpowiedzialny sposób ze sobą współpracując, testuje naukowe koncepcje nurtujące nas wszystkich, i uzyskuje ważne klinicznie odpowiedzi. Udział samych pacjentów jako uczestników badania, koordynatorów, nauczycieli innych chorych i wreszcie zafascynowanych badaczy, naukowców jest niezwykłe i zupełnie nowe. Przypomina mi to wikipedię, którą sami piszemy, a która stała się ważnym źródłem naszej wiedzy. Zachęcam do zapoznania się ze stroną internetową tego fascynującego projektu: http://theaspirinstudy.org/

Bardzo podoba mi się przystępny sposób propagowania uzyskanych wyników. Autorzy badania zwracają się do samych pacjentów, traktowanych, jak widzicie Państwo, podmiotowo:

  1. jeśli przyjmujesz ASA w dawce 81- pozostań, to dobra decyzja
  2. jeśli podejmujesz na nowo leczenie ASA- rozważ dawkę niższą 81 mg, ponieważ jest lepiej tolerowana, i tak samo skuteczna, jak dawka wyższa.
  3. jeśli przyjmujesz ASA w dawce 325 mg i dobrze ją tolerujesz, pozostanie na tej dawcę, co może być dobre. 

Jones WS i wsp. Comparative Effectiveness of Aspirin Dosing in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021 May 15. doi: 10.1056/NEJMoa2102137. Epub ahead of print.

Baigent C. Pragmatic Trials – Need for ADAPTABLE Design. N Engl J Med. 2021 May 15. doi: 10.1056/NEJMe2106430. Epub ahead of print.

HOST-EXAM

Rekomendowany przez wytyczne okres podwójnej terapii przeciwpłytkowej wynosi od 1 do 12 miesięcy po leczeniu interwencyjnym, i zależy od rodzaju wskazania- ostry czy przewlekły zespół wieńcowy, oraz ryzyka krwawienia w relacji do ryzyka powikłań niedokrwiennych. Pominę tu coraz częstsze sytuacje, w których podejmujemy decyzję o:

  1. pozostawieniu podwójnej terapii przeciwpłytkowej w klasycznych dawkach- kwas acetylosalicylowy, oraz jeden z inhibitorów P2Y12: Klopidogrel 75 mg lub Tikagrelor 2 x 90 mg lub Prasugrel 10 mg
  2. klasyczna dawka ASA, której towarzyszy  zredukowana dawka Tikagreloru 2 x 60 mg
  3. dodatnie do ASA małej, tzw. naczyniowej dawki Riwaroxabanu 2 x 2.5 mg

U pozostałych chorych po 12 miesiącach od zabiegu rewaskularyzacji dokonujemy wyboru jednego z dwóch preparatów przeciwpłytkowych i zazwyczaj jest to kwas acetylosalicylowy. Wielu z nas nurtuje pytanie, czy to jest postępowanie optymalne. ASA wydaje się być wystarczająco skuteczny w zapobieganiu kolejnym epizodom niedokrwienia i bezpieczniejszy np. od klopidogrelu. Jest to powszechna, ale dziś już nieprawdziwa informacja, nawet bez znajomości wyników badania HOST-EXAM. Zwraca bowiem uwagę wysokie ryzyka powikłań krwotocznych ASA, szczególnie krwawień z górnej części przewodu pokarmowego.

W 37 ośrodkach w Korei Południowej dokonano randomizację 5.5 tys. pacjentów, którym implantowano stent naczyniowy DES, a u których przez 6 -12 miesięcy leczono podwójną terapią przeciwpłytową- ASA + Klopidogrel i podjęto decyzje o zaprzestaniu podwójnej terapii przeciwpłytkowej odstawiając losowo jeden z nich- ASA 100 mg (klasyczna dawka w Korei) lub Klopidogrel 75 mg. Podgrupa obejmowała zarówno przewlekły zespół wieńcowy (1/4), jak wszystkie trzy postaci ostrych zespołów wieńcowych- niestabilna dławica, NSTEMI i STEMI (17%).

Gdybyśmy zapytali lekarzy, czego się spodziewają przy porównaniu grup leczonych ASA 75 mg i Klopidogrelem 75 mg to usłyszelibyśmy, że ten ostatni lek jest silniejszy- tzn ma większą zdolność do hamowania powikłań naczyniowych, ale groźniejszy, tzn. obarczony większym ryzykiem powikłań krwotocznych. Tylko to pierwsza część okazała się być prawdziwa tzn. Klopidogrel silniej hamował wszystkie powikłania niedokrwienne łącznie, w tym także udary mózgu. Co bardzo interesujące, kosztem mniejszej liczby krwawień ocenianych łącznie, krwawień groźnych (BARC>3) i, co ogromnie ciekawe, także udarów krwotocznych. W analizie podgrup zwraca uwagę większa przewaga Klopidogrelu u pacjentów z wyższym ryzykiem krwawień- zupełnie zaskakujący i nieintuicyjny fakt.

Wymiar praktyczny tego badania wskazuje, że na każdych 100 pacjentów leczonych Klopidogrelem zamiast ASA możemy się spodziewać 1 przypadek powikłań mniej rocznie (2/2 lata), największa różnica przejawia się w ograniczeniu liczby udarów, ponownych zawałów lub dużych krwawień.

Największe ograniczenie badania jest jednocześnie jego największą zaletą. Przeprowadzenie badania HOT-EXAM wyłącznie na populacji azjatyckiej ogranicza wyciąganie globalnych wniosków i zaleceń. To fakt. Lecz jednocześnie zwrócić należy uwagę, że to właśnie 50-65% populacji wschodzie Azji posiada defektywny genotyp CYP2C19, związany z opornością na klopidogrel. Gdzie zatem najlepiej zorganizować takie badanie jak nie w Korei Południowej.

W Polsce stawiamy sobie pytanie, jak wyglądałoby porównanie polskiej dawki ASA- 75, a nie 100 mg, ale tu odpowiedzi nie znamy.

Zapraszam do zapoznania się z pełną publikacją w Lancecie.

Co zatem lekarz pracujący w Polsce powinien zapamiętać:

  1. ryzyko wszystkich powikłań po interwencyjnym leczeniu choroby wieńcowej nie jest wysokie i wynosi od 5.7% (clopidogrel) do 7.7% (ASA) w ciągu 2 lat, zakładając optymalne leczenie farmakologiczne. Dla przykładu, w poprawnie leczonej populacji, której stawiamy rozpoznanie niewydolności serca, jest ono co najmniej 3 x wyższe. 
  2. monoterapia klopidogrelem, dziś postrzegana jako potencjalnie groźna, i stosowana jedynie przy absolutnej nietolerancji ASA, może mieć korzystne efekty w ogromnej rzeszy leczonych pacjentów po interwencjach wieńcowych
  3. gdy mamy pacjenta zagrożonego krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego lub udaru krwotocznego to odstępując od podwójnej terapii przeciwpłytkowej już dziś warto odstawić ASA pozostawiając klopidogrel- dziś wymaga to odwagi. 
  4. gdy pacjent leczony podwójną terapią przeciwpłytkową ma krwawienie, to powszechne oskarżenia kierowane są pod adresem klopidogrelu. A może to jednak ASA jest tu bardziej winna?
  5. wyższe dawki ASA niż 75 mg raczej nie powinny być stosowane w chorobie wieńcowej (po implantacji stentu naczyniowego)

Koo BK, i wsp. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2021 May 14:S0140-6736(21)01063-1.

Chiarito M, Stefanini GG. Antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular disease: challenging the certainties. Lancet. 2021 May 14:S0140-6736(21)01120-X.

LAAOS III

Przed 10 laty przypominam sobie dyskusje z ówczesnym kierownikiem Kliniki Kardiochirurgii na temat zasadności zamykania uszka lewego przedsionka podczas operacji przebiegającej z otwarciem lewego przedsionka- niemal każda operacja zastawkowa. Choć obaj czuliśmy zasadność takiego postępowania, zdecydowaliśmy tego nie czynić. Nie dlatego, że było to niebezpieczne, czy zabierało wiele czasu, ale dlatego, że nie znaliśmy dalekosiężnych konsekwencji takiego zabiegu. Nie było to także postępowanie rekomendowane.  Przypomnijmy, że to właśnie z uszka lewego przedsionka pochodzi ponad 90% skrzeplin, które później stają się przyczyną udarów mózgu. Ocenia się, że migotanie przedsionków i powyższy mechanizm odpowiada za co najmniej 1/4 wszystkich udarów niedokrwiennych. Może jednak było warto?

Po 10 latach znamy już odpowiedź na to pytanie. Warto zamykać uszko. W badaniu LAAOS III, wzięło udział prawie 5 tys. pacjentów z migotaniem przedsionków i CHASDS2VASC co najmniej 2, którzy byli operowani kardiochirurgiczne. Spektrum operacji było bardzo szerokie: 2/3- procedury naprawy lub wymiany zastawek, z wyjątkiem implantacji zastawki mechanicznej, 1/5- pomostowania aortalno-wieńcowe, co 20-ty- operacje aorty. Wszyscy pacjenci mieli wskazania do doustnych antykoagulantów, i i wszystkich je stosowano, niezależnie od przeprowadzenia dodatkowej procedury jaką było zamknięcie uszka lewego przedsionka- tu dobór był losowy, a metody zamknięcia- różnorakie- od zaszycia, poprzez zapinki, staplery, itd.  Ta procedura wiązała się wprawdzie z dłuższym czasem zakleszczenia aorty o 4-5 minut, ale zupełnie nie wpłynęła na liczbę powikłań do tego stopnia, że liczba zgonów numerycznie była niższa. Co interesujące ale zapewne dość przypadkowe, istotnie spadła liczba dni po operacji w szpitalu, spędzonych z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Koszty samego zabiegu były pomijalne.

Znaczna, aż 33% redukcja liczby udarów mózgu lub zatorowości obwodowej w niemal 4-letniej obserwacji zdecydowanie uzasadnia powyższą procedurę. Różnice ujawniają się niemal natychmiast i są już widoczne, choć jeszcze nieistotnie statystycznie, w pierwszym miesiącu. Warto. Nie było żadnej podgrupy, a analizowanych ich było 25, w której zabieg nie byłby skutecznym sposobem na obniżenie liczby powikłań zatorowych, choć nie we wszystkich podgrupach była to różnica statystycznie istotna, ale zawsze numerycznie szala przechylona była na stronę zamkniętego uszka.

Dziś zatem nie mam wątpliwości, że mamy rekomendować naszym kardiochirurgom zamykanie uszka lewego przedsionka u pacjentów z migotaniem przedsionków. Choć nie ochroni to naszych chorych przed krwawieniami, stosuje się przecież niezależnie od tego antykoagulację, to ochroni to ich przed ponad 1/3 udarów mózgu lub zatorów. A gdyby tak zbadać bezpieczeństwo odstawienia antykoagulantów i uniknąć także krwawień?

John Mandrola, twórca podcastu „This week in cardiology” Medscape, Theheart.org wskazuje badanie LAAOS III jako najważniejsze doniesienie tegorocznego ACC. Dodatkowo, jako modelowy trial- o prostej konstrukcji, konkretnym pytaniu, szerokiej populacji badanej i o jasnym zrozumiałym wyniku. Co ważne, mogącym być wdrożone do praktyki klinicznej niemal bezkosztowo. Potrzeba tylko edukacji…  

Wnikliwa analiza tekstu w NEJM dostarcza jeszcze jednej interesującej informacji. Operowani pacjenci z migotaniem przedsionków mający CHADS2VASC co najmniej 2, średnio 4. Jak Państwo sądzicie, jaki jest odsetek jest prawidłowo leczony antykoagulacją- warfaryną lub NOAC? Zaledwie 3/4. To pokazuje, jak pacjenci realizują nasze rekomendacje!

Pewnie już dziś warto zaplanować jeden z fragmentów przyszłych odcinków podcastu Kardio-Know-How i opowiedzieć Państwu o przezskórnych metodach zamykania uszka lewego przedsionka. Wykonujemy dziś bardzo dużo tych zabiegów z bardzo ścisłych wskazań.

Whitlock RP, i wsp. Left Atrial Appendage Occlusion during Cardiac Surgery to Prevent Stroke. N Engl J Med. 2021 May 15. doi: 10.1056/NEJMoa2101897. Epub ahead of print.

Page RL. The Closing Argument for Surgical Left Atrial Appendage Occlusion. N Engl J Med. 2021 May 15. doi: 10.1056/NEJMe2106069. Epub ahead of print.

KWESTIA FINKLERA Howard Jacobson, kolejny laureat nagrody Bookera, tym razem z 2010 roku, ale także nagrody dla najbardziej komicznej powieści. tłum. Grażyna Smosna, wydawnictwo Świat Książki 2011. Ta znakomita powieść rozpoczyna się smutno, ale autor wkomponowuje niesamowitą liczbę skojarzeń, które budzą wybuchy najgłębszych pokładów śmiechu, jaki miałem przyjemność ostatnio odczuwać. W niektórych powieściach daje się przekazać fragment tekstu jako żart, tu konieczne jest śledzenie z uwagą każdego słowa, czego nie daje się powtórzyć. I pamięć. Ale tej akurat absolwenci uczelni medycznych mają aż w nadmiarze.