18.06 2021
g. 10:00
Podcast

Ep.22 Dapagliflozyna- przełom w leczeniu chorób serca i nerek

Dapagliflozyna- co lekarz wiedzieć powinien. Sztuka w trzech aktach.

Postępując zgodnie z informacją z „Niezbędnika” rozpoczynającego aktualny, drugi sezon podcastu Kardio-Know-How mam dla Państwa na początek ważną informację.  Posiadam, jako członek Zespołu Akademickiej Platformy Edukacyjnej, konflikt interesów związany z niniejszym odcinkiem. Firma AstraZeneca stała się pierwszym w historii sponsorem podcastu Kardio-Know-How.

Bardzo dziękujemy za to pierwsze finansowe wsparcie dla naszego żmudnie prowadzonego projektu edukacyjnego- w imieniu całego Zespołu – dr Oliwii Brycht, dr Roberta Morawca, a przede wszystkim dr Pawła Maesera, którego zdolności mogą sami Państwo ocenić wsłuchując się w techniczną stronę nagrań, a także Pani Joanny Milczarek, Prezes FUMED, prowadzącej projekt Pani Natalii Stanisławskiej i naszych Informatyków. 

I chyba nie ma żadnego innego konfliktu interesów, który bardziej by mnie ucieszył. I to nie przez aspekt finansowy. Dapagliflozyna jest cząsteczką, dzięki której najbardziej urósł mój indeks cytowań. Bardzo dużo się też nauczyłem dzięki współpracy ze znakomitościami z całego świata. A to z pewnością nie jest jeszcze koniec tej fascynującej cząsteczki- leku.

Ale idziemy po kolei. Wchodzimy do teatru…

Dramatis persone:

Dapagliflozyna– jeden z prominentnych przedstawicieli zupełnie nowej grupy leków- flozyn, które hamują SGLT-2 w nerkach, przez co usuwany jest z moczem sód i glukoza

DAPA-HF- wieloośrodkowy projekt badający skuteczność dapagliflozyny w niewydolności serca z cukrzycą i bez cukrzycy 

Glukoza– substancja, która usuwana jest do moczu, gdy pacjent przyjmuje flozynę

John McMurray– brytyjski kardiolog, który postawił na zmianę kierunku badań dapagliflozyny, z pierwotnego- cukrzycy typu II na nowe wskazanie- niewydolność serca. I wygrał

New England Journal of Medicine– zdecydowanie najbardziej prestiżowy periodyk naukowy z zakresu medycyny klinicznej, który jest miejscem publikacji wyników badania DAPA-HF, napisanego przez Johna McMurray

Niewydolność nerek– podstępna, niebolesna choroba upośledzającą działanie jednego z najważniejszych narządów człowieka, w której, do końca aktu II, w zasadzie leczenie było wyłącznie objawowe, a leki były bardziej odstawiane niż włączane

Niewydolność serca– choroba będąca najczęstszą przyczyną hospitalizacji Polaków przyczyniając się do zgonu co 8 z nich w ciągu roku, a co drugiego- w ciągu 5 lat

Sesja Hot-line– najbardziej prestiżowe miejsce ogłaszania wyników ważnych światowych badań klinicznych, najważniejsze wyniki równolegle, w tej samej minucie wręcz, pojawiają się w formie artykułów oryginalnych w New England Journal of Medicine między innymi tak pojawiły się wyniki badania DAPA HF, 1.09.2019 o godz 15.50

SGLT-2- enzym w nerkach, który transportuje zwrotnie sód i glukozą z moczu pierwotnego powrotem do krwi.

Akt 1. Młodość

Wprowadzenie Dapaglifozyny do medycyny podzieliłbym na trzy etapy-

  1. do 2012 roku- okres diabetologicznych badań przedklinicznych,
  2. okres  diabetologicznych badań klinicznych, od 2012 roku, kiedy Dapagliflozyna została zatwierdzona do leczenia cukrzycy typu II przez EMA, Europejską Agencję Leków. Jej odpowiednik w Stanach Zjednoczonych, FDA, Agencja Żywności i Leków, uczyniła to dwa lata później, w 2014 roku.
  3. od 2019 roku- okres triumfalnego i niezwykle spektakularnego poszerzenia wskazań do dapagliflozyny o niewydolność serca oraz, przed miesiącem w US, o niewydolność nerek.

W okresie młodzieńczym dapagliflozynę stosują pojedynczy diabetolodzy w cukrzycy i pojedynczy kardiolodzy, u pacjentów wysokiego ryzyka naczyniowego. Ale praktycznie żaden chory bez cukrzycy typu II nie ma przepisywanych flozyn. Obowiązuje ścisłe zalecenie GFR> 60 ml/min i wnikliwa obserwacja potencjalnych działań niepożądanych związanych z nową grupą leków. Pacjenci straszeni są dramatyczną wizją zakażeń narządów moczowo-płciowych oraz cukrzycową kwasicą ketonową, a także zgorzelą Fourniera.

Akt 2- Dojrzewanie (spektakularne i błyskawiczne)

Za kluczowy element zwrotny w powyższej historii rozwoju wskazań do dapagliflozyny uznaję determinację prof. Johna McMurray pracującego w Glasgow. Wydaje się, że to właśnie On zaproponował zbadanie wpływu hamowania SGLT-2 u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca niezależnie od obecności cukrzycy. Zaowocowało to realizacją badania DAPA-HF, które rozpoczęto w 2017 roku. Miałem przyjemność koordynować to badanie w Polsce i gratuluję naszym badaczom zajęcia 6 miejsca na świecie w liczbie zrandomizowanych pacjentów. Do sierpnia 2019 roku nikt, poza kilkoma osobami Komitetu Nadzorującego związanymi poważnymi umowami o zachowaniu bezwzględnej tajemnicy, nie znał wyników analiz.  

Punktem zwrotnym była godzina 15.50, w dniu 1 września 2019 roku w Paryżu. Żyliśmy wynikami w wąskiej grupie badaczy wprawdzie już od 2 tygodni. A prof. John McMurray nie spał, tylko żmudnie odpisywał recenzentom New England Journal of Medicine na kolejne pytania i pracowicie doszlifowywał ostateczny tekst, który Państwo znacie- jest dostępny na stronie NEJM.ORG

Nadszedł dzień prezentacji wyników badania DAPA-HF na sesji Hot-line 1. Największa sala paryskiego kongresu została całkowicie wypełniona na długo przed sesją. Wejścia były blokowane przez ochroniarzy, jeszcze nie ze względu na pandemię, jako, że mieliśmy szczęśliwy sierpień 2019, lecz przepisy straży pożarnej. Kilkaset osób czekało na zewnątrz marząc o osobach opuszczających salę, ponieważ wejść można było wyłącznie na taką wymianę. Bezskutecznie. Monitory prezentujące główny ekran sali wykładowej, a umieszczone na zewnątrz, skupiły uwagę kolejnych kilku setek gości z całego świata. Byłem wśród nich.

Po raz pierwszy w życiu widziałem czterokrotne przerywanie oklaskami jednej prezentacji. Te największe światowe badania zasłużyły na 1-2 burze oklasków. Po raz pierwszy spotkałem się z tym w US, gdy Salim Yusuf ogłaszał wyniki badania CURE. John McMurray czterokrotnie musiał przerwać wystąpienie co najlepiej ilustruje rozmiar sukcesu dapagliflozyny. I odtąd skrót DAPA-HF odmieniany jest przez wszystkie przypadki, a skrót SGLT-2- na stałe zapamiętany przez kardiologów.

Dalej poszło już błyskawicznie. Deepak Bhatt w Cell Metabolism 5 listopada 2019 publikuje prace, w której umieszcza dapagliflozynę, jako jeden z 4 fundamentów leczenia niewydolności serca. Kilka dni później 13 listopada 2019, podczas American Heart Association Meeting Marc Pfeffer krótko podsumowuje ten lek trzykrotnie powtarzając Benefit! Benefit! Benefit! komentując grafikę ilustrującą główny wynik DAPA-HF.

Nie znam w historii żadnego innego przykładu leku, który w ciągu zaledwie siedmiu lat, w zasadzie końcowych 3 ostatnich miesięcy tego leku-siedmiolatka, wspiął się na sam szczyt. Ale to nie jest jeszcze wszystko. Pozostał nam akt 3… i jeszcze epilog.

Akt 3. Wiek dojrzały

Przez kolejne dwa lata pojawia się w PUBMED 98 artykułów, które z nazwy wymieniają akronim DAPA-HF. Kolejne publikowane analizy przynoszą szereg wartościowych informacji. Wybrałem pierwszą dziesiątkę:

  1. korzystny efekt dapagliflozyny w niewydolności nerek zupełnie nie zależy od obecności cukrzycy
  2. efekt wyraża się spadkiem liczby hospitalizacji, jak i spadkiem śmiertelności sercowo- naczyniowej, ale co najważniejsze- także śmiertelności całkowitej. 
  3. korzyści stają się statystycznie istotne już w 28 dniu leczenia- gdy pacjent w pierwszym opakowaniu zakupionego leku ma jeszcze dwie tabletki
  4. pacjenci czują się lepiej- istotnie statystycznie
  5. brak jest wyżej wspomnianych powikłań leczenia
  6. korzyści z działania dapagliflozyny rozciągają się na całe spektrum frakcji wyrzutowej- od kilkunastu procent po 40%, będącej granicą włączenia do badania DAPA-HF
  7. korzyści z działania dapagliflozyny rozciągają się na całe spektrum funkcji nerek- od najwyższej po 30 ml/min, będącej granicą włączenia do badania DAPA-HF, co ważne, korzyści u pacjentów z GFR bliskim 30 ml/min były jeszcze wyraźniejsze i zbliżały się do redukcji zdarzeń o połowę
  8. korzyści z działania dapagliflozyny rozciągają się na całe spektrum wieku- od wczesnej dorosłości po dziewiątą dekadę,
  9. obserwuje się działanie ochronne na nerki- zapobieganie rozwojowi niewydolności nerek aż o 30%
  10. obserwuje się działanie ochronne na trzustkę- zapobieganie rozwojowi nowych przypadków cukrzycy aż o 32%

Jak widzicie Państwo, wprowadzenie flozyn do praktyki klinicznej odbywało się błyskawicznie, i spektakularnie. Dowody są niezwykle przekonujące i spójne. Zasadniczym wskazaniem jest, powtórzę- niewydolność serca z obniżoną funkcją skurczową lewej komory, czy frakcją wyrzutową poniżej 40%. Zatem połowa pacjentów z niewydolnością serca. Ta ważniejsza z wielu względów połowa, i bardziej zagrożona hospitalizacją oraz zgonem.

I teraz najważniejsze pytanie- dla kogo dokładnie jest przeznaczony ten lek? Na to pytanie odpowiada analiza kryteriów włączenia do badań klinicznych, jak i lista przeciwwskazań zawartych w dokumentach rejestracyjnych. Amerykanie zadali sobie to pytanie i udzielili bardzo szczegółowej odpowiedzi. Spośród 150.000 pacjentów z niewydolnością serca hospitalizowanych w jednym z 400 amerykańskich szpitali w latach 2014-19, kwalifikując zgodnie z powyższymi kryteriami dapagliflozynę można włączyć u 4 na 5 chorych. Dokładnie u 81%. Najważniejsze kryterium wykluczające to GFR < 30 ml/min, dializoterapia oraz cukrzyca typu I. 

Epilog:

Żyję już wystarczająco długo, aby wiedzieć, że każdy sukces okupiony jest cierpieniem albo stratą. W przypadku leku, oznacza to ryzyko działań niepożądanych. Ratujemy ludzkie życie, niemal zawsze pewnym kosztem pojawienia się powikłań leczenia. Jak wygląda to w przypadku dapagliflozyny? W wynikach badania DAPA-HF znajdziecie Państwo tabele działań niepożądanych. Lewa kolumna- u pacjentów przyjmujących lek, prawa- chorych przyjmujących placebo. Zsumujmy- w lewej kolumnie- dla dapagliflozyny- wychodzi 511 działań niepożądanych na 2.368 pacjentów. W kolumnie prawej 515, również w grupie 2.368 osób.  Więcej w grupie placebo. Nieistotnie statystycznie ale więcej. Czy to nie pomyłka? Nie! Dapagliflozyna charakteryzuje się profilem działań niepożądanych zbliżonych do placebo!

Przyjrzyjmy się szczegółom- epizod poważnej hipoglikemii- 4 osoby w grupie dapagliflozyny, i 4 osoby- w grupie placebo. Zgorzel Fourniera- 1 w grupie placebo i 0- dapagliflozyny. Kategoria działań niepożądanych zmuszających do odstawienia leku- 111- dla dapagliflozyny, i 116- dla placebo. Spotkaliście się Państwo z podobnymi wynikami?

Pamiętam sesję w Philadelphii, w listopadzie 2019, gdy ostatni raz przebywałem poza Europą. Siedzieliśmy bez maseczek w 30-40 osobowym gronie i rozmawialiśmy o kolejnych elementach działania leku i przyszłych planach publikacji. Kilkanaście osób przedstawiających kolejne aspekty działania leku koncentruje się na korzyściach. Żadna- na związanym z tym ryzykiem. Pojawiają się kolejne spostrzeżenia, żadne nie dotyczy działań niepożądanych. Nawet te związane z całkowicie zrozumiałym zakażeniem układu moczowo-płciowego nie mają znaczenia klinicznego. Pomimo obecności glukozy w moczu. Pomimo, że właśnie na to działanie niepożądane mieliśmy się szczególnie wnikliwie wpatrywać, o co prosił wszystkich badaczy John McMurray w Londynie w 2018 roku.

Na koniec przygotowałem dla Państwa pytania, jak zwykle- będzie ich 10:

  1. czy stosujecie jeszcze Państwo w cukrzycy typu II pochodne sulfonylomocznika? … wiedząc, że charakteryzują się one ośmiokrotnie wyższym ryzykiem hipoglikemii niż połączenie metforminy z flozyną?
  2. czy inicjujecie Państwo w cukrzycy typu II u pacjentów z wysokim ryzykiem naczyniowym inne leki niż flozyny?… wiedząc, że aż o 40% redukują one ryzyko zgonu/zawału itd?
  3. czy włączacie Państwo w niewydolności serca bez cukrzycy klasyczne cztery leki- diuretyk, inhibitor konwertazy, β-adrenolityk i antagonistę aldosteronu? … wiedząc, że dodanie flozyny obniża ryzyko zgonu o 30%
  4. czy boicie się hipoglikemii podając flozynę u pacjentów bez cukrzycy? …wiedząc, że jej ryzyko wynosząc 1/1000 jest równe działaniu placebo?
  5. czy wstrzymujecie się od podania flozyny gdy GFR nie przekracza 60 ml/min? … wiedząc, że Komisja Bioetyczna dopuściła dapagliflozynę do badania DAPA-HF a bardzo wnikliwa analiza wykazała spektakularne korzyści tego leku nawet w grupie o bardzo niskim GFR rzędu 30-35 ml/min?
  6. czy odstawiacie Państw flozynę, gdy GFR obniży się o 10% z poziomy wyjściowego?… wiedząc, że to sytuacja całkowicie normalna, odpowiadająca np. reakcji na inhibitory konwertazy, a w toku dalszej obserwacji GFR wzroście, ba, w analizie rocznej będzie wyższy od tych chorych, którzy nie przyjmowali dapagliflozyny?
  7. czy odstawiacie Państwo flozynę, gdy, podając ją frakcja wyrzutowa wynosiła 30%, a dziś wzrosła do 60%? …wiedząc, że z badań klinicznych nie płynie żaden sygnał wskazujący na utratę korzystnych efektów działania dapagliflozyny u chorych z zachowaną funkcją skurczową lewej komory?
  8. czy modyfikujecie Państwo dawkę leków przeciwcukrzycowych stosując flozynę we wskazaniu niewydolności serca?…wiedząc, że prominentni diabetolodzy tego nie rekomendują?
  9. czy dziwi Państwa znaczna poprawa samopoczucia pacjentów z niewydolnością serca po podaniu flozyny? … wiedząc, że to działanie na jakość życia jest dla dapagliflozyny wielokrotnie lepsze, że dla innych nowowprowadzajnych leków w tym wskazaniu?
  10. kiedy ostatni raz przepisaliście lek Forxiga? … wiedząc co powyżej, gdy wysłuchaliście do końca tego odcinka podcastu Kardio-Know-How?

Podziękowania:

dla firmy AstraZeneca za pomoc w organizacji badania DAPA-HF w Polsce i na świecie oraz sponsorowanie tego odcinka podcastu Kardio-know-How

SZACHOWNICA FLAMANDZKA, wracamy do Arturo Perez-Reverte, 1990. tłum. Filip Łobodziński 2000. Graliście Państwo w szachy? A graliście odwracając kolejność ruchów? To znaczy na podstawie układu części figur na szachownicy udało Wam się odtworzyć wstecznie przebieg partii? Taka retro-analiza. A można dociec, na podstawie retro-analizy, że malarz pozostawiając obraz niedokończonej partii szachów wskazuje na zabójcę rycerza? Czy ta partia znowu może być rozgrywana po 500 latach? Jest jeszcze druga, poza erudycją autora, przyjemność czytania tej detektywistycznej powieści. W domu starego szachisty brzmi Musikalisches Opfer Johanna Sebastiana Bacha. Dokładnie tej muzyki słuchałem czytając przed kilku laty tą powieść. Choć dziś słucham częściej Wariacji Goldbergowskich, w wykonaniu oczywiście Glenna Goulda, to Musikalisches Opfer nierozerwalnie już łączy mi się tylko z partią szachów, rozgrywaną, naturalnie, wstecz. 

Powiem teraz kilka słów o Kardio-Know-How. Akademicki portal edukacyjny Kardio-Know-How powstał przed 5 laty na Uniwersytecie Medycznym w Łodzi i był zlokalizowany w Centralnym Szpitalu Klinicznym przy ul. Pomorskiej 251. Rozpoczęliśmy od warsztatów dla lekarzy pierwszego kontaktu, kontynuowaliśmy comiesięczne spotkania lekarzy Centralnego Szpitala Klinicznego w środy o 12.00, przenieśliśmy się do przestrzeni wirtualnej w marcu 2020 a od początku roku nagrywamy podcast– ukazuje się w każdy piątek rano. Jeszcze w czerwcu będą organizowane warsztaty z prezentacją przypadków klinicznych, a od najbliższych wakacji- Monografia UMEDICAL REPORTS- „Postępy Kardiologii Klinicznej”. Zapraszam do bezpłatnej rejestracji.